NK/T细胞淋巴瘤是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，属于非霍奇金淋巴瘤的一种独特亚型，其发病原因通常与免疫缺陷导致的EB病毒（EBV）感染有关。Ⅰ/Ⅱ期NK/T细胞淋巴瘤通过化疗加局部放疗，大部分患者可以治愈，而III/IV期或者难治复发的NK/T细胞淋巴瘤，则需要接受异基因造血干细胞移植。本期，北京高博博仁医院造血干细胞移植学科带头人吴彤主任将就《NK/T细胞淋巴瘤异基因移植的适应证与时机》为大家带来讲解。

NK/T细胞淋巴瘤的分型及评估

NK/T细胞淋巴瘤分为鼻型、非鼻型以及侵袭性白血病/淋巴瘤。其中，鼻型是指病变累及鼻及周围的部位，如口腔、鼻腔、眼睛等；非鼻型是指病变累及皮肤、胃肠道、睾丸等其它器官；侵袭性白血病/淋巴瘤是指发生于骨髓或累及多器官的类型。

在初次评估NK/T淋巴瘤时，通常需要通过活检病理与PET-CT来明确疾病诊断及分期，同时还需要做血浆EBV DNA定量，做骨髓活检来判断骨髓是否受累。如果骨髓EBER阳性，则认为有骨髓受累，也需要通过骨髓流式进一步判断骨髓中是否有NK/T淋巴瘤细胞。

（图：影响NK/T细胞淋巴瘤预后的因素）

（图：影响NK/T细胞淋巴瘤预后的因素）

影响NK/T细胞淋巴瘤预后的因素通常包含以下四点：年龄＞60岁、疾病分期为Ⅲ期或Ⅳ期、有远处淋巴结受累以及非鼻型病变。

NK/T细胞淋巴瘤的治疗

在临床上，NK/T细胞淋巴瘤分为四期。对于I/II期NK/T细胞淋巴瘤，标准治疗通常是采用含门冬酰胺酶的方案化疗再加局部放疗，可以使超过半数的患者治愈；对于III/IV期NK/T细胞淋巴瘤患者也建议采用含门冬酰胺酶的方案化疗，达到完全缓解（CR）后接受异基因造血干细胞移植作为巩固治疗。

为什么要进行异基因移植呢？因为化疗虽然能使部分III/IV期患者达到CR，但是复发率高，一旦复发就比较难治了。此外，国际上相关研究指出，III/IV期患者CR后做自体移植并不能显著改善生存率，因为自体移植相当于强化疗，虽能清除肿瘤细胞，但是不能纠正免疫缺陷。

（图：NK/T细胞淋巴瘤的分期治疗方案）

对于复发/难治的NK/T细胞淋巴瘤，目前可用的治疗方案包括PD1抑制剂、EBV-CTL、单抗（CD30、CD38）、西达本胺等，这些患者治疗后达到CR或部分缓解（PR）后，建议接受异基因移植；不能达到CR或者PR的患者做挽救性异基因移植也能使部分患者治愈。

目前已有文章探索了PD1抑制剂治疗复发/难治NK/T细胞淋巴瘤的疗效，结果显示PD1抑制剂具有较高的CR率。但是NCCN指南中指出，异基因移植前使用过PD1抑制剂者，有增加移植相关死亡率和重度GVHD的风险。因此需要提醒大家，如果是Ⅲ/Ⅳ期或难治复发的NK/T细胞淋巴瘤计划后面要做异基因移植的患者，尽量在异基因移植前避免应用PD1抑制剂。

NK/T细胞淋巴瘤

异基因移植的适应证与时机

1. 什么情况下的NK/T细胞淋巴瘤患者需要进行异基因移植呢？

Ⅲ/Ⅳ期患者达到CR后，如果年龄、体能状态允许做异基因移植，建议接受异基因移植作为巩固治疗。对于复发/难治患者，无论是什么分期，采用挽救性方案达到CR或者PR后，建议做异基因移植；如果不能达到CR或者PR，一部分患者可以尝试通过挽救性移植获得治愈，否则很难用药物治愈。

2. 达到CR或PR后，为什么要尽早移植？

首先，因为NK/T细胞淋巴瘤是一种比较耐药的肿瘤，化疗次数多了会增加耐药复发的风险，因此要在CR后尽早移植；

其次，前期没有接受过过多化疗的患者，其体能和脏器功能较好，移植的耐受性也会比较好；

第三，NK/T细胞淋巴瘤患者存在不同程度的免疫缺陷，过多的化疗会使免疫缺陷更为严重，增加感染和疾病进展的几率；

最后，高危或难治/复发的NK/T细胞淋巴瘤仅靠化疗是很难治愈的，增加化疗次数并不能增加治愈率，反而增加了花费及感染、脏器毒性的风险。

3. 为什么异基因移植比化疗、放疗治愈率更高呢？

对于NK/T细胞淋巴瘤来说，化疗和放疗的手段可以清除患者体内的淋巴瘤细胞。而异基因移植，除了预处理的大剂量化疗、放疗可以清除淋巴瘤细胞外，供者的淋巴细胞还具有持续的移植物抗淋巴瘤效应（GVL）。也就是说，异基因移植具有一个持续的免疫治疗作用。所以对于Ⅲ/Ⅳ期或复发/难治的NK/T细胞淋巴瘤而言，异基因移植的治愈率会更高。

4. NK/T细胞淋巴瘤异基因移植的供者选择原则

大多数NK/T细胞淋巴瘤患者伴有不同程度的免疫缺陷，基因研究发现这种免疫缺陷很多是遗传来源的。因此在选择家里人做供者时，除了国际上推荐的供者选择原则（HLA配型、造血功能/免疫功能正常、没有恶性肿瘤病史、没有传染性疾病、能够耐受干细胞采集）外，我们团队多年移植经验总结的供者选择原则强调，对于这类免疫缺陷的患者，在移植前要做血液和免疫系统疾病相关的遗传易感基因的家系分析，用患者、父亲、母亲及可能做供者的子女或兄弟姐妹的血做家系分析，帮助选择遗传背景更健康的亲人做供者，然后再进一步做造血功能、免疫功能的检测（包括免疫球蛋白、淋巴细胞亚群和NK细胞功能），根据上述结果综合评估确定健康供者，这样有助于取得良好的移植结果。

总结

总的来说，III/IV期NK/T细胞淋巴瘤达到CR后，建议采用异基因移植作为巩固治疗；复发/难治的NK/T细胞淋巴瘤采用挽救性方案达到CR或PR后，建议接受异基因移植；不能达到CR或PR的患者建议接受挽救性异基因移植。需要强调的是，异基因移植前使用PD1抑制剂会增加移植相关死亡率和重度GVHD的风险，所以计划做异基因移植的患者，移植前要尽量避免使用PD1抑制剂。最后，供者选择对于异基因移植结果至关重要，建议移植前做遗传易感基因的家系分析，择优选择供者。

■ 本文专家介绍

吴彤主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院造血干细胞移植科主任，医疗院长。

亚太骨髓移植学会学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，血液病数字诊疗专业委员会主任委员，女医师协会靶向专业委员会副主任委员，中国医院协会血液学机构分会副主任委员。

从事造血干细胞移植30余年，是国际知名的造血干细胞移植专家。有数千例移植经验，对移植方式的选择，重症移植物抗宿主病（GVHD）和感染的救治，难治/复发白血病的移植及移植后复发的防治，移植后的免疫治疗（针对白血病、病毒、真菌），老年白血病的移植，CAR-T后序贯移植，二次异基因移植等均有独到的成功经验。建立了较完善的移植体系，使血液肿瘤及良性血液病的移植结果均取得移植相关毒性极低、无病生存率为国际领先水平的结果。CAR-T桥接异基因造血干细胞移植治疗难治复发的B急淋及T急淋的研究结果发表于《British Journal of Haematology》，《Frontiers in Oncology》及《Transplantation and Cellular Therapy》等国际期刊。