近年来，CAR-T疗法被越来越多的血液病患者熟知与认可，在与移植等手段联合治疗难治复发的急性淋巴细胞白血病中效果显著，有效改善了难治复发B急淋和T急淋患者的无病生存。但仍有病友存在疑问：CAR-T后一定要桥接移植吗？不接移植还有什么方法……本文中，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院免疫与靶向治疗学科带头人童春容主任和造血干细胞移植学科带头人吴彤主任将就《CAR-T桥接移植治疗难治复发急淋》的主题，为病友们答疑解惑~

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难治复发的B急淋为什么要选择CAR-T桥接移植？

在CAR-T疗法出现之前，常规治疗下难治复发的急淋患者通常再次达到完全缓解的几率低，且愈后非常差，治愈率极低。即使接受挽救性移植（或称强移），治愈率也仅为20%~30%。而CAR-T缓解后桥接移植，不仅可以有效提高患者的无病生存率，还能减少因CAR-T治疗后延长的粒细胞缺乏和/B细胞缺乏而易感染的风险，有利于患者治愈疾病并长期生存。

潘静主任发表的我们团队早期采用CD19 CAR-T、CD22 CAR-T治疗难治复发B急淋的临床研究结果显示，使用CD19 CAR-T后桥接移植，患者的无病生存率可达85.2%，不桥接移植则为50%；使用CD22 CAR-T后桥接移植，患者的无病生存可达72.7%，不桥接移植则为42.9%。早期、初步的结果显示CAR-T后桥接移植，患者的无病生存率得到明显提高。随后，我们纳入了更多CAR-T后桥接移植治疗B急淋的病例并延长了随访时间，结果显示这些患者移植后的1年无病生存率可达73%，优于国外报告的结果。

因此可以得出结论，CAR-T后桥接移植可以显著改善难治复发B急淋患者的无病生存率。此外，患者移植前微小残留病（MRD）为阴性与采用含全身照射（TBI）的预处理方案也会显著提高移植后的无病生存率。因此要尽量在移植前使患者达到MRD阴性的完全缓解，有条件者采用含TBI的预处理方案，这样可显著降低移植后的复发率，提高无病生存率。

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B急淋患者CAR-T缓解后必须桥接移植吗？有没有其他办法？

对于难治复发的B急淋，CAR-T后是否桥接移植需要分层，具有以下因素者建议在CAR-T后桥接移植。

① 有高危因素，疾病恶性度高：如有明确的免疫缺陷基因、TP53基因突变、STAG2基因突变或基因突变较多者。

② CAR-T疗效欠佳：CAR-T后疾病未达到完全缓解，或CAR-T后缓解但MRD阳性等CAR-T疗效欠佳者。

③ CAR-T作用快速消失：回输后CAR-T细胞快速消失，B细胞恢复，这类患者CAR-T后复发率高。

④ 多发性髓外白血病：这种情况单用CAR-T治疗复发率仍较高。

⑤ 仅有单一CAR-T靶点：如果只有CD19表达或CD22表达，靠单一靶点治愈率较低，复发率高。

⑥ CAR-T后全血细胞明显减少且持续时间长：这类患者感染、出血的风险较高，虽然疾病缓解了，但为了恢复造血功能还是需要桥接移植。

⑦ 移植供者造血或免疫功能欠佳：移植后复发的患者，如果第一次移植的供者身体状况是亚健康的，特别是免疫功能低于正常，建议在CAR-T缓解后更换供者做二次移植。

对于没有上述不良因素的化疗后难治复发的B急淋及移植后复发的B急淋，可以采用序贯CD19 CAR-T与CD22 CAR-T的治疗方法。

（图：难治复发B急淋序贯CAR-T18个月后总生存和无病生存）

刘双又主任团队发表了关于“采用CD19和CD22 CAR-T联合治疗异基因造血干细胞移植后复发的B急淋”的临床研究，结果显示中位随访一年半时，有2/3的患者是持续无病生存状态，所以序贯CD19、CD22 CAR-T的疗效远远好于急淋移植后复发采用传统治疗的疗效，改变了这些B急淋移植后复发患者的结局。

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T急淋患者CAR-T治疗为什么难度大？什么情况需要桥接移植？

在国际上T急淋CAR-T的研究要晚于B急淋，因此在研究深度与成熟度上不及B急淋。此外，CAR-T治疗要用正常的T细胞，但由于T急淋患者本身就是T细胞肿瘤，因此在获得不被T急淋细胞污染的T细胞上也存在较大的挑战。

• 难治复发T急淋的CAR-T治疗进展

潘静主任团队率先在国际上报告了采用供者CD7 CAR-T治疗难治复发T急淋的I期临床研究，结果显示完全缓解率为90%，但全血细胞减少显著，部分患者会发生移植物抗宿主病（GVHD）及病毒感染。近期潘静主任在日本血液学会（JSH）年会上报告了“自体CD7 CAR-T治疗难治复发T急淋”的研究，结果显示如果T急淋患者外周血里没有肿瘤细胞或者肿瘤细胞<20%，可以采用自体T细胞做CAR-T治疗，85%的患者可以达到MRD阴性的完全缓解，并且因为使用的是患者自己的T细胞，回输后无GVHD，全血细胞减少也没有那么显著，感染风险也会降低。

这个数据也证明，难治复发的T急淋如果有条件做自体CD7 CAR-T者，应优先选择自体CD7 CAR-T，血液学毒性及感染风险会降低。但如果肿瘤负荷太高，没有条件做自体CD7 CAR-T者，则可以选择供者CD7 CAR-T治疗。

• T急淋患者什么情况下需要桥接移植？

绝大多数难治复发的T急淋患者CAR-T后都建议桥接移植。因为CAR-T细胞回输后，肿瘤T细胞和正常T细胞都被清除，患者处于免疫缺陷状态，一旦疾病缓解要尽快桥接移植，重建造血及免疫功能，并有效清除CAR-T细胞，以免造成长期的免疫缺陷。如果患者体内有大包块，要先花一些时间尽量把肿块消掉再桥接移植。

对于化疗耐药的病人，要在做完CAR-T达到完全缓解后桥接移植，这样移植后的无病生存率会显著提高，明显好于强移的病人。我们移植团队去年在欧洲血液学会（EHA）年会上的一项发言也说明了这一点，CAR-T缓解后桥接移植的患者，其移植后的疗效与化疗缓解桥接移植者相近，而明显好于强移的患者。

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一般CAR-T治疗后多久桥接移植？

难治复发的B急淋和T急淋在CAR-T后桥接移植的时间上有所不同。

• 对于难治复发的B急淋

如果是单一靶点的CAR-T，也就是单做CD19或CD22 CAR-T，一般在CAR-T回输后4~6周桥接移植。因为早期临床试验数据显示，单一靶点的CAR-T治疗后中位复发时间为60余天，因此要在复发之前桥接移植。不过，具体桥接移植的时间也要根据患者病情及CAR-T疗效决定：

① 如果患者没有髓外病变，只是骨髓及血液里有肿瘤细胞，大部分患者回输后两周，最迟四周，就可以达到残留阴性的完全缓解，缓解后就可以桥接移植。

② 如果患者有髓外白血病，肿块没有骨髓内分散的肿瘤细胞消失的快，有时可能要花2~3个月才能完全消掉，这时候要先把肿块消掉再做移植，这样的患者桥接移植的时间可适当延长。

③ 如果是做序贯CAR-T治疗，但是做完后发现残留转阳，要及时桥接移植。

④ 移植后复发的患者，CAR-T后接二次移植的时间相对比较宽泛。因为这类患者CAR-T用的是供者的健康细胞，作用更强，在体内持续时间也更长，接移植的时间也可相对延长。

• 对于难治复发的T急淋

一般回输后2周进行评估，如果达到完全缓解，CAR-T后3~4周就可以桥接移植。如果患者有髓外大包块，移植的时间会适当延长，但也不会相隔太久，否则感染的风险增加。

总结

CAR-T技术与移植技术的日渐成熟，为更多难治复发的血液肿瘤患者带来了希望。从我们移植团队的临床研究与国际报道可以证明，CAR-T缓解后桥接异基因造血干细胞移植可以显著改善难治复发B急淋和T急淋患者的无病生存，这对治愈难治复发的急淋有着非常重要的意义。

童春容主任带领的免疫治疗团队自2015年起开展CAR-T的相关研究，至今已有八年的经验。在选择CAR-T靶点、制定预处理方案、降低白血病负荷的处理、副作用的防治（CRS、神经毒性、血细胞降低）等方面有着丰富的临床经验，能够为患者制定个性化诊疗方案，为患者的全治疗与随访周期保驾护航！

■ 本文专家介绍

童春容主任

高博医学（血液病）研究中心免疫与靶向治疗学科带头人，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院科研院长，血液一科（普通血液病）主任，从事血液内科临床工作及实验研究30多年。

擅长各类恶性血液肿瘤的整合诊断（整合临床病史及多种实验室诊断技术）及综合诊疗（化疗、免疫治疗、靶向治疗、中药等），注重个性化精准诊疗，尤其擅长血液肿瘤的免疫治疗。

为国内较早一批开展免疫治疗的专家之一，在CAR-T细胞治疗难治复发血液肿瘤领域为国际领先水平，获得国际学术界的认可。领导团队与企业合作联合在国内率先采用新型第二代CD19-41BB-CAR-T细胞治疗难治复发的急性B淋巴细胞白血病；此后联合开发了多种靶点的CAR-T临床用于治疗血液肿瘤，包括CD1a、CD4、CD7、CD20、CD22、CD30、CD33、CD70、CD79b、CD123、CD138、CD371等。是国内外开展CAR-T临床研究病例数及靶点种类最多的中心治疗之一。多项研究成果在ASH，EHA，EBMT，JSH上展示，多篇论文被《Leukemia》，《Blood Cancer Journal》，《American Journal of Hematology》等著名杂志收录。还注意发展多种免疫治疗技术，如新抗原免疫治疗等治疗血液肿瘤及实体瘤等。

吴彤主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院造血干细胞移植科主任，医疗院长。

亚太骨髓移植学会学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，血液病数字诊疗专业委员会主任委员，女医师协会靶向专业委员会副主任委员，中国医院协会血液学机构分会副主任委员。

从事造血干细胞移植30余年，是国际知名的造血干细胞移植专家。有数千例移植经验，对移植方式的选择，重症移植物抗宿主病（GVHD）和感染的救治，难治/复发白血病的移植及移植后复发的防治，移植后的免疫治疗（针对白血病、病毒、真菌），老年白血病的移植，CAR-T后序贯移植，二次异基因移植等均有独到的成功经验。建立了较完善的移植体系，使血液肿瘤及良性血液病的移植结果均取得移植相关毒性极低、无病生存率为国际领先水平的结果。CAR-T桥接异基因造血干细胞移植治疗难治复发的B急淋及T急淋的研究结果发表于《British Journal of Haematology》，《Frontiers in Oncology》及《Transplantation and Cellular Therapy》等国际期刊。