2024年5月，7岁的小乐（化名）在外院被确诊为T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病伴髓系表达（IV期CNS1）。然而，经过多次规范化疗后，他的疾病始终不能达到缓解，治疗陷入绝境。2024年11月，当地医生约请张永红教授会诊后，为进一步明确难治的原因转入北京博仁医院儿童血液/肿瘤科。团队首先为小乐开展了全面系统的复盘评估，随后迅速组织多学科专家联合会诊，结合基因检测等精准诊断手段，最终明确其核心病因——“NRAS基因体细胞嵌合突变驱动的急性混合型（T/B/髓）白血病/淋巴瘤”。团队为小乐制定了个体化治疗方案，通过基因通路上靶向治疗联合化疗控制病情，为移植创造最佳条件。2025年3月，小乐成功接受亲缘半相合造血干细胞移植，并在医护团队的精细化照护下，顺利闯过感染、排异等移植后关键难关。

如今，小乐已完成移植10个多月，病情仍为持续完全缓解（CR），他的身体逐步恢复，往日的笑容重现脸庞，生活再度焕发出绚丽色彩。

（治疗出院后的小乐）

1、迷雾笼罩：从普通症状到罕见重病

时间回溯到2024年初，小乐突然出现咳嗽、发烧的症状。起初，家人以为只是普通感冒，在当地医院进行对症治疗。直到一两个月后，小乐身上冒出了不起眼的小红点，这让家人心里莫名泛起了嘀咕。他们随即带着小乐从安徽老家医院辗转到浙江一家医院的血液科就诊。初步检查结果令人揪心：小乐不仅血小板减少，肝脾和淋巴结也出现了肿大。经过一系列详细检查，最终的诊断如晴天霹雳——T淋巴母细胞淋巴瘤伴髓系表达（IV期CNS1），同时还伴有NRAS、DDX3X基因突变。

“当时整个人都懵了，感觉像在做梦一样，以前从来没听说过淋巴瘤……”回忆起当初确诊的那一刻，小乐妈妈的声音里依然透着难以掩饰的震惊与无助。

为了挽救孩子的生命，小乐在当地医院先后接受了多个疗程化疗，可病情却并未如预期般好转，反而反复拉锯，治疗之路陷入了绝境。就在一家人迷茫焦虑、近乎绝望的时候，病友群里的一则信息带来了一线生机——北京博仁医院张永红教授团队在儿童淋巴瘤，尤其是难治复发性淋巴瘤的治疗上有着丰富的经验和出色的口碑。经过当地医生邀请张教授会诊后，2024年11月，带着最后一搏的决心，小乐一家踏上了北上求医的征程。

2、精准破局：锁定“靶心”照亮治疗之路

面对小乐这一棘手的病例，张永红教授团队没有丝毫懈怠，第一时间为他开展了全面系统的复盘评估。这一次的检查，揭开了更复杂的病情真相：小乐不仅存在肝脾大，他的骨髓同时存在T、B、髓三种异常表型的肿瘤细胞，属于混合细胞型白血病，且血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因NGS筛查显示，NRAS变异频率高达93.36%，而这个遗传基因又不是来自他的父母。经过分子查房，临床与分子专家的共同探讨，确定其NRAS基因来自胚胎发育早期的嵌合突变，这一特殊时期的突变既不属于遗传性改变，也不属于肿瘤特异，这使其临床表现非常特殊。

精准诊断成为治疗的关键转折点。治疗初期，团队为小乐尝试了多种化疗联合靶药的治疗方案，但疾病依然反复进展。2025年2月，针对小乐肿瘤持续进展的复杂情况，张永红教授团队迅速组织了多学科专家联合会诊。经过反复研讨和论证，最终明确诊断：小乐所患的是混合表型急性白血病/淋巴瘤，NRAS基因的体细胞嵌合突变导致肿瘤造血干细胞起源并向多系分化，这也是他多线化疗无效、疗效极差的核心原因。

专家们一致认为，异基因造血干细胞移植是重建小乐造血和免疫系统、争取治愈机会的唯一希望。而在移植前，必须先控制住肿瘤进展，为移植创造最佳条件。为此，张永红教授团队制定了两种靶向药物联合的桥接治疗方案。令人振奋的是，靶向药仅服用了4天，小乐增大的脾脏就明显缩小，这一积极变化给所有人都注入了强大的信心，也让这场与罕见病的较量看到了胜利的曙光。

3、穿越至暗：移植仓内的生命守望

2025年2月19日，小乐住进了移植仓，正式开启了预处理流程。3月5日、6日两天，造血干细胞先后被回输到小乐体内，这些带着希望的“生命种子”，承载着一家人的期盼，也肩负着医疗团队的重托。

预处理带来的剧烈反应，让小乐备受煎熬；等待造血重建的日子里，每一分每一秒都充满了不确定性；而对感染的巨大恐惧，更是像一块沉重的石头压在一家人的心头。小乐妈妈后来回忆，那段时光是“人生最黑暗的时刻”，每一天都在担惊受怕中度过。

幸运的是，小乐并非孤军奋战。医护团队如同经验丰富的导航员，始终守护在他身边。在专业的照护下，生命的奇迹悄然发生：移植后第16天，小乐实现粒系植活；第25天，血小板成功植活。紧接着，面对感染、肠道排异等一道又一道难关，医疗团队凭借精湛的医术和丰富的经验，沉着应对、精准施策，一次次将小乐从危险边缘拉回安全航道。

新生的希望，在一次次复查中逐渐清晰：移植后1个月评估显示，影像检查未见明显瘤灶，骨髓完全供者嵌合，NRAS突变基因在骨髓及外周血中均已转阴；移植后2个月再次评估，小乐达到完全缓解，这意味着他的病情得到了有效控制。

（移植出仓后转回普通病房）

4、重获新生：平凡幸福里的深情致谢

如今，小乐已经完成移植10个多月，病情持续完全缓解，身体也在一天天恢复。那个曾经被病痛折磨的孩子，如今又能像同龄人一样，每天开开心心地和朋友嬉笑打闹。“我做过最正确的决定，就是来到博仁。”提起儿子的治疗经历，小乐妈妈的声音依旧有些颤抖，这份颤抖里，既有过往的艰辛，更有此刻的感恩与幸福。

在给医院的感谢信中，小乐妈妈深情写道：“回望这段路，我清楚地知道是博仁医生团队精湛的医术为康复铺平了道路……你们守护的不仅仅是健康，更是无数个家庭最珍贵的日常与未来。”她还特别提到，小乐非常喜欢医院定期举办的手工课、节日活动，这些看似平常的活动，守护了一个患儿应有的、充满趣味与互动的童年，让艰难的治疗之路多了一份温暖与色彩。

“我想告诉和我们有类似情况的家属，无论疾病多么复杂、多么罕见，只要不放弃追寻，就一定能为孩子点亮生命的希望，我们一定要相信专业团队！”这是小乐妈妈发自内心的感慨，也是对所有身处困境的患儿家庭最真挚的鼓励。

（小乐妈妈感谢信）

张永红教授团队病例点评——

患儿小乐，男，7岁，2024年2月底因血小板减少伴肝脾及淋巴结肿大起病。2024年5月于外院完成骨髓穿刺及左腋下淋巴结切除活检，结合淋巴结病理免疫组化、流式免疫分型、血液肿瘤相关基因突变及全转录组测序结果，诊断为T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病（伴髓系表达）IV期CNS1。2024年6月20日起按CNCL-NHL-2017-LBL高危组方案化疗，先后接受VDLP、CAM1、CAM2、HR-1方案，但治疗期间淋巴结、骨髓及脾脏病灶均进展。为求进一步诊疗，患儿转至北京博仁医院张永红教授带领的儿童血液/肿瘤科。

我科综合患儿淋巴结、骨髓及外周血的MICM相关检测结果，整合诊断为：急性混合型（T/B/髓）白血病/淋巴瘤治疗中进展。后续完成4个兼顾淋系与髓系的二线化疗，并先后联合几种靶向药物。治疗过程中淋巴结病变缓解，但骨髓中T、B、髓三群异常表型细胞的比例呈波动变化，总体占比未见明显下降，脾脏仍反复增大。此类治疗反应的异质性提示，兼顾淋髓的化疗可能仅治标而未治本。

为探寻驱动疾病进展的关键因素，我科复盘了该患儿的分子与免疫表型特征，发现其骨髓、淋巴结及外周血均检出NRAS基因突变，该突变既非胚系来源，亦非肿瘤特异，而是体细胞嵌合突变。该RAS体细胞嵌合突变可导致淋巴造血系统在不同组织中呈现免疫表型的异质性。患儿除罹患混合表型型白血病/淋巴瘤外，同时存在RAS相关自身免疫性白细胞增殖性疾病，即表现为恶性肿瘤、克隆造血与免疫异常三者交叉重叠，从而解释了化疗反应不一的现象。

针对NRAS基因体细胞嵌合突变为疾病的关键驱动因素这个特殊病情， 我们停用化疗，转为使用多药联合的靶向药物控制肿瘤进展，服药后肝脾肿大得到有效控制，同时并做准备行异基因造血干细胞移植以重建造血与免疫功能。

2025年2月19日启动亲缘半相合造血干细胞移植。移植后1个月（2025年4月14日）评估显示：超声未见明显瘤灶，脾脏肋下未触及；骨髓嵌合率100%，骨髓流式及NRAS突变基因均为阴性；外周血NRAS突变基因NGS定量阴性，外周血游离核酸NRAS突变基因NGS定量为0.42%。移植后2个月（2025年5月6日）评估示：影像学检查未见瘤灶，脾脏肋下未及；骨髓流式及NRAS突变基因持续阴性；外周血NRAS突变基因NGS定量持续阴性，外周血游离核酸NRAS突变基因NGS定量亦转阴，提示疾病达分子水平深度缓解。目前患儿已维持缓解8个月。

本例为全球首次报道以混合表型白血病/淋巴瘤伴RAS相关自身免疫性白细胞增殖性疾病为临床表型的嵌合型RAS病，通过MEK抑制剂、mTOR抑制剂靶向治疗联合异基因造血干细胞移植，成功实现持续缓解。

本文专家简介

张永红教授

北京高博博仁医院医疗院长、儿童血液肿瘤科主任

北京儿童医院血液肿瘤中心主任医师，原淋巴瘤科主任

从事儿童血液肿瘤临床工作42年，牵头创建了北京儿童医院淋巴瘤专业并成为该专业学科带头人。

美国St.Jude儿童肿瘤研究院、美国MD.Anderson肿瘤中心、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心做访问学者

担任省市级以上科研课题及GCP试验10余项，以第一作者及通讯作者在Blood等国内外刊物发表相关论文140余篇。

2017年牵头成立全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）并成为该项目负责人，目前成为国内儿童淋巴瘤最大的多中心协作平台，总体疗效达到国际水平

社会兼职：

全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）的组长

《中国小儿血液与肿瘤》杂志总编

CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长

中国生物医学工程学会儿童精准治疗专委会副主任委员

中国女医师协会靶向治疗专委会常委（儿科学组组长）

中国女医师协会淋巴瘤专委会委员

抗癌协会转化医学专委会委员

多家医学杂志的编委

刘英主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院儿童血液/淋巴瘤科专家，病区主任，副主任医师，医学博士。从事儿科血液肿瘤专业30余年，1995年开始就职于解放军总医院儿童血液肿瘤科20余年，2019年加盟北京高博博仁医院儿童血液肿瘤科。《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委、儿童肿瘤精准治疗专委会委员。擅长各种儿童血液肿瘤性疾病的诊断和治疗，对儿童血液系统肿瘤的化疗及危重症处理具有丰富的临床经验，尤其擅长儿童白血病和淋巴瘤的化疗及免疫靶向治疗。曾主持或参与多项临床试验研究和科研课题，以第一作者发表核心期刊论文20余篇，SCI论文3篇，多次在欧洲血液学会议、美国血液学会年会、国际儿童青少年和年轻成人淋巴瘤大会上作大会发言。

《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委

女医师协会靶向治疗专委会会员

主持及参与的临床试验研究：

1. 不同B细胞靶点CAR-T序贯治疗儿童和青少年难治复发B细胞淋巴瘤的II期临床实验（ChiCTR2000030954）；

2. 供者CD7 CAR-T细胞治疗儿童青少年难治复发T淋巴母细胞淋巴瘤的I期临床研究（ChiCTR2100045863）；

3. 双抗原靶向CART联合单抗原靶向CART序贯治疗儿童青少年难治复发成熟B细胞淋巴瘤的I期临床研究（ChiCTR2100045864）

参与的课题研究：

1. 国家杰出青年科学基金资助项目（39825111）：脐血造血干/祖细胞体外扩增的研究；

北京市自然科学基金资助项目（7032028）：抗B细胞肿瘤和调节免疫网络的抗原肽研究。

王凯主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院儿童血液/肿瘤科专家、病区主任，副主任医师，医学博士。

2006年6月毕业于中南大学湘雅医院，获博士学位。毕业后进入中国人民解放军海军总医院(现中国人民解放军总医院第六医学中心)儿科工作，2014年北京儿童医院血液肿瘤中心工作。2024年加盟北京高博博仁医院。在国内外专业杂志发表文章十余篇，负责省级课题一项，参编著作3本。

主要专业方向：儿童血液肿瘤性疾病的综合治疗，包括化疗、造血干细胞移植治疗、细胞免疫治疗，擅长多种难治性儿童血液肿瘤性疾病和风湿免疫性疾病的造血干细胞移植治疗，目前已完成造血干细胞移植病例两百余例，病种包括急慢性白血病、各类恶性淋巴瘤、骨髓增生异常综合症、神经母细胞瘤等多种儿童期恶性疾病，以及再生障碍性贫血、噬血细胞综合征、系统性红斑狼疮、地中海贫血、慢性肉芽肿、WAS综合征、大理石骨病等非恶性疾病和先天性疾病。

社会兼职：

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专委会委员；

中国罕见病联盟罕见肿瘤专业委员会委员；

北京慢性病防治与健康教育研究会儿童出凝血专业委员会委员。

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（本文根据患者口述进行整理，为保护隐私，均使用化名。个体病情差异大，具体诊疗方案请务必遵医嘱。）