儿童淋巴瘤是儿童时期较为常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着孩子们的健康。近年来，随着医疗技术的飞速发展，CAR-T疗法作为一种新兴的免疫治疗手段，为儿童淋巴瘤的治疗带来了新的曙光。本期，我们特别邀请到北京博仁医院张永红主任，为大家深入解读儿童淋巴瘤的治疗进展以及CAR-T疗法在其治疗中的应用。

1 儿童淋巴瘤带来改变最大的新药和诊疗进展是什么？

近年来，免疫靶向治疗的进展使儿童淋巴瘤获益颇丰。靶向治疗在儿童淋巴瘤治疗中效果显著，尽管很多靶药最初是从成人临床试验开始的，儿童适应症较少，但仍发挥了重要作用。

以儿童间变性大细胞淋巴瘤为例，因其具有明确的ALK基因阳性，原本用于治疗成人非小细胞肺癌的ALK靶向药物，应用于儿童ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤时疗效很好。对于难治复发无大瘤灶的情况，使用ALK靶向药加上长春花碱（VBL），无需强化疗即可取得缓解，效果良好。

此外，CD30表达特别强的肿瘤，使用抗CD30靶向药物疗效显著，目前已经用于难治复发的儿童霍奇金及间变大细胞淋巴瘤。

自CD20靶向药物出现并进入一线治疗后，儿童成熟B细胞淋巴瘤（包括伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤等）整体疗效提升了10个百分点，3年EFS（无事件生存期）从80%提升至90%，对于难治复发患者，还可考虑使用CD79b、CD20/CD3的双抗等药物，联合化疗同样能达到很好的缓解效果，为患者增加了更多治疗机会。

2 CAR-T在儿童淋巴瘤中的应用情况如何？

CAR-T即嵌合抗原受体T细胞疗法，其原理是提取人体T细胞，嵌入针对肿瘤细胞表面特定抗原（如CD19、CD22、CD20等）的特异性抗体基因，体外培养至一定数量后回输体内。这些改造后的T细胞会精准定向杀伤肿瘤细胞，与传统化疗有本质区别，它利用自身T细胞免疫力，对身体损伤小，对化疗耐药患者也有效。

目前，十几款CAR-T产品已上市，其中针对B细胞的最多，T细胞CAR-T仍处于临床试验阶段。在儿科，CAR-T主要作为二线或多线以上治疗手段，尚未进入一线。这是因为上市的CAR-T都没有儿科适应症，且产品费用高昂，一般在120-130万，家庭负担沉重，所以多以临床试验为主。

基于此，张永红主任带领团队注册了试验研究并开创性地采用CD19/CD20/CD22CAR-T细胞序贯回输治疗R/R-BL，研究入组了5例患儿，显示出强大的治疗效果，5例R/R-BL儿童的CAR-T反应率高达100%。2020年团队将这一研究成果发表在国际著名血液学期刊《Blood》。这一创新治疗模式为R/R-BL的治疗提供了新的思路，开阔了临床治疗的思维。

探索永无止境，自2017年起，北京博仁医院张永红主任团队开展了针对难治复发伯基特淋巴瘤的CAR-T临床试验。I期临床试验研究共入组23例患者，获得了近期缓解率86%的好成绩，远期（非中枢侵犯）缓解率达79%，中枢侵犯或巨大瘤灶患者缓解率约60%。结果先后发表在BLOOD及BLOODADVANCE杂志社。后续正在开展的二期临床试验，针对大瘤灶患者采用序贯治疗，以实现完全缓解。这一成果，团队在第25届欧洲血液学学会（EHA2020）大会及国际淋巴瘤大会（ICML）进行了口头报告。

研究发现，成熟B细胞淋巴瘤（如伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤）患者经CAR-T缓解后，若CAR-T细胞在体内存活半年以上，无需移植即可治愈。而针对淋巴母细胞淋巴瘤，CART缓解后并非治愈，尚需要桥接造血干细胞移植或进行维持治疗。

B细胞CAR-T对B细胞淋巴瘤效果更好，缓解率有望达90%。

T淋巴母细胞淋巴瘤的CAR-T治疗较为复杂，因T细胞存在自身攻击现象，制备和体内反应比B细胞更复杂，且治疗后免疫缺陷引发感染的情况更严重，所以选择时需谨慎。不过，随着技术逐渐成熟，T细胞CAR-T也在临床上逐步应用，其靶点有CD7、CD5等。

3 CAR-T目前在儿童淋巴瘤中有哪些靶点是应用比较成熟的？

目前，针对B细胞的CAR-T靶点较多，应用较成熟的有CD19，使用最为广泛，此外还有CD22、CD20、CD79b以及一些泛靶点。对于T细胞，CD7是应用最多的靶点，还有CD5、CD38等。

在靶点选择上，存在不同观点。张永红主任倾向于单靶点应用，因为双靶点或多靶点输入体内后，结合位点和扩增细胞实际只有一种，单靶点治疗后患者还有更多靶点和机会进行序贯治疗。若一次性使用多个靶点，用过的靶点再用，可能会产生自身免疫问题。而且多靶点治疗有时会使淋巴细胞耗竭过快，虽然细胞扩增快，但疗效难以持久。当然，也有医生习惯使用多靶点，认为效果不错，这主要取决于个人习惯和经验。

4 CAR-T在儿童患者中的细胞因子强烈程度，整体耐受性如何？

CAR-T治疗常见的副作用是CRS反应（细胞因子释放综合征）和ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）。

CRS反应是CAR-T细胞与肿瘤细胞战斗时引发的细胞因子风暴，会导致发烧、渗漏、脏器功能损伤或衰竭等症状。其反应强弱与肿瘤负荷和淋巴细胞扩增速度有关，肿瘤负荷越大、淋巴细胞战斗力越强，反应可能越重。儿童患者一般希望出现1-2级CRS反应，代表细胞扩增和肿瘤杀伤力良好；若达到三级以上则需干预控制细胞因子风暴。在严格规范的治疗下，绝大多数患者可安全度过，目前很少出现四级以上严重反应。

ICANS是CAR-T细胞进入中枢神经系统引发的症状，如脑水肿、惊厥等。它有相应的评价系统，即便发生严重情况也可控，目前尚未出现相关危险事件。总体而言，T细胞CAR-T的反应相对B细胞更为温和。

5 商业化CAR-T儿童能用吗？成人的CAR-T中心可以给儿童做吗？

由于儿童医保和保险覆盖相对较少，自费患者较多，CAR-T治疗费用高昂（120-130万），目前很少有儿童选择商业化CAR-T，多使用临床试验的CAR-T。国内有很多CAR-T研发项目，临床试验的CAR-T整体疗效与商业化CAR-T相差不大，多具有良好效果。

理论上，商业化CAR-T可以用于儿童，但受费用因素限制，现阶段还是以临床试验为主。关于成人的CAR-T中心能否给儿童做，这需要综合考虑多方面因素，如中心的技术水平、设备条件以及是否有针对儿童治疗的规范和经验等。一般来说，专门的儿科CAR-T治疗团队在儿童患者的治疗和管理上可能更具优势。

6 就CAR-T治疗您最想对儿童淋巴瘤患者和家长说的 “少走弯路” 寄语

CAR-T疗法是儿童淋巴瘤治疗领域的一项重大突破，给许多难治复发的患儿带来了新希望，但在对待这种疗法时，家长和患者需要保持理性和全面的认识，避免走入治疗误区。

① 并非适用于所有患者

在B细胞淋巴瘤中，部分化疗耐药患者用CAR-T可完全缓解甚至治愈，但一些伴有T细胞功能缺陷或噬血基因的儿童患者，使用CAR-T可能引发危险的、不可逆的CRS反应，不适合该疗法。

② 其他方案也有效

不适合CAR-T治疗的患者，新靶向药和二线化疗方案同样可能使患儿达到完全缓解。有患者CAR-T治疗进展后，换用新方案仍有治愈希望，不要忽视其他治疗手段。

③ 淋巴母细胞淋巴瘤治疗要综合考量

对于淋巴母细胞淋巴瘤，CAR-T只是治疗环节之一。缓解后还需诱导分化、桥接移植或维持治疗等后续治疗，单用CAR-T远期治愈比例低，需综合治疗。

④ 遵循专业建议选方案

家长选择治疗方案时要遵循医生建议。医生会综合评估病情给出合适方案，不要盲目追求热门疗法，以免延误治疗。

本文专家简介

张永红主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院医疗院长、儿童血液/肿瘤科主任；主任医师，教授。

原首都医科大学附属北京儿童医院淋巴瘤科主任。

从1983年进入北京儿童医院血液科，从事儿童血液肿瘤临床工作41年，擅长各种儿童血液及肿瘤性疾病的诊治，2003年牵头创建了北京儿童医院淋巴瘤专业并成为该专业学科带头人，2017年牵头成立全国儿童淋巴瘤协作组并担任组长。率先在国内应用国际接轨的精细分层化疗方案，使儿童淋巴瘤治愈率总体提升至80-90%。担任多项省市级以上科研课题，在Blood及Blood Advance等国内外专业杂志发表相关论文120余篇，撰写专业书籍10部。1999-2004多次在美国St. Jude儿童肿瘤研究院、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心、美国MD. Anderson癌症中心的儿科做访问学者。

社会兼职：

全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）组长；

《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编；

CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长；

中国生物医学工程学会儿童精准治疗专委会副主任委员；

中华医学会全国儿童EB病毒协作组副组长；

中国女医师协会靶向治疗专委会常委；

中国抗癌协会转化医学委员会委员；

中国研究型医院学会生物治疗专委会委员；

多家杂志的编委。

内容来源 | 淋巴瘤之家086