近年来，随着在CD19 CAR-T在难治/复发B细胞淋巴瘤中的应用，我们接诊到一些CD19 CAR-T治疗无效，以及短暂有效后再次复发的患者。除了进一步深入研究可能影响CD19 CAR-T治疗疗效的因素外，我们也着眼于更积极的为这些患者寻找有效的治疗方式。在今年即将召开的第64届美国血液学学会（ASH）年会上，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院克晓燕教授、胡凯主任团队杨帆医生将做题为“Subsequent secondary CAR-T cell therapy was superior to chemotherapy in Patients with Refractory/Relapsed B-Cell Lymphoma after Failure of Anti-CD19 CAR-T Cell Therapy”（难治性/复发性B细胞淋巴瘤患者CD19 CAR-T细胞治疗失败后序贯二次CAR-T治疗的疗效优于化疗）的壁报展示，为探索CD19 CAR-T治疗失败的B细胞淋巴瘤患者进一步的的治疗方式提供了新的思路。

研究亮点

【CD19 CAR-T治疗失败后，更换靶点行二次CART治疗的疗效及生存或高于化疗】

针对本研究的创新点，胡凯教授指出：目前国际学者针对CD19 CAR-T治疗失败的B细胞淋巴瘤的焦点集中在或包含新药的化疗、靶向药物治疗及异基因造血干细胞移植方面，少有更换靶点行二次CAR-T治疗的数据。我们团队总结了本中心78例CD19 CAR-T治疗失败的B细胞淋巴瘤的治疗结果，部分患者根据治疗失败后肿瘤细胞的表面抗原表达选择了更换靶点行二次CAR-T治疗，旨在寻找到更有效的治疗方案。

78例患者中48/78（61.5%）选择更换靶点的CAR-T治疗，30/78（38.5%）选择联合新药的化疗及靶向药物治疗。

结果显示，二次CAR-T治疗组及化疗组最佳ORR分别为10/48（20.8%）及3/30（10%）（P=0.212），其中CR率分别为7/10和 2/3，CAR-T组高于化疗组。更换靶点的二次CAR-T治疗组3个月的PFS（48.0% vs. 34.4%, P=0.0397）和6个月的OS（53.1% vs. 34.52%, P=0.0291）均长于化疗组。进一步分析发现，行二次CAR-T治疗的患者，CAR-T细胞在体内的扩增峰值与持续疗效相关 （P=0.0403）。

【更换靶点行二次CAR-T治疗的安全性可控】

研究指出，更换靶点行二次CAR-T治疗的过程中，严重的CRS反应（≥3级）及ICANS反应（≥3级）发生率均较低，分别为7/48 (14.6%)及 4/48 (8.3%)，其他不良反应也均是可控的。

【什么因素会影响第二次CAR-T的治疗疗效？】

有三个因素显著影响更换靶点的二次CAR-T治疗的疗效：（1）两次CAR-T治疗的时间间隔短于100天（P=0.0392）；（2）更换靶点行二次CAR-T治疗时患者存在>7cm的肿瘤包块（P=0.0493）；（3）肿瘤细胞存在TP53基因突变（P=0.0256） 。

思索及展望

克晓燕教授指出，北京高博博仁医院成人淋巴瘤科近年来积累了丰富的CAR-T治疗经验，随着真实世界中CAR-T治疗的病例逐步增多，CD19 CAR-T可能治愈一半的复发/难治B细胞淋巴瘤的患者。对于CD19 CAR-T治疗失败的患者，临床问题会更加复杂。我们的经验提示，根据复发肿瘤表面抗原表达另外选择靶点再次进行CAR-T治疗仍能取得好于挽救性化疗的疗效，可延长患者生存期，且安全性可控。但如果患者在CD19 CAR-T治疗后100天内疾病进展、肿瘤包块大于7cm或肿瘤存在TP53突变，可能不能从中获益，需要探索更加个性化、精细化的治疗方案。

■  专家团队介绍

克晓燕教授

现任北京大学第三医院血液科主任医师

高博医学（血液病）北京研究中心成人淋巴瘤学科带头人

博导、二级教授，北京大学医学部血液学系副主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院成人淋巴瘤科首席顾问

中国女医师协会血液学会前任主任委员

中国女医师协会靶向专业委员会主任委员

中国女医师协会肿瘤学专家委员会常务副主委员

中国老年协会血液肿瘤委员会副主委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委

《白血病淋巴瘤杂志》副主编，多家杂志编委

卫生部、北京市医疗技术鉴定咨询专家

中央保健会诊专家

胡凯主任

主任医师，医学博士，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液四科（成人淋巴瘤科）主任。

本科毕业于华西医科大学，2012年获得北京大学医学部内科血液病专业博士学位。2005年至2019年就职于北京大学第三医院，2019年至今就职于北京高博博仁医院。

目前从事血液恶性肿瘤的多学科综合治疗，擅长淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病的早期诊断，以内科化疗为主的综合规范化治疗、分子靶向治疗、自体/异体造血干细胞移植及生物治疗，对生物标志物指导下的免疫治疗有深入研究，熟悉掌握淋巴瘤的最新国际诊疗规范。参与20余项国际、国内多中心临床研究，及时掌握国际淋巴瘤、多发性骨髓瘤诊治前沿新动向。第一作者及通信作者发表中英文论文30 余篇，参编参译著作5本。

学术任职：中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员，北京肿瘤协会临床研究专业委员会委员，北京市医学会血液委员会青年委员。

科研成果及获奖情况：

1.实用新型专利，发明名称：一种分离装置，专利号：201420394032X

2.EHA口头汇报：

1). Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients.

3.ASH口头汇报：

1). Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Conditioning Including Donor Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Multiple Myeloma.

2). Auto Hematopoietic Stem Cell Transplantation Combined with Another Target Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma after Failure of Murinized CD19 CAR-T Therapy.

杨帆医生

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液四科（成人淋巴瘤）十病区，副主任医师。

从事血液科工作近20年 , 专业方向为急性淋巴细胞急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性血液病的自体及异基因造血干细胞移植及移植后合并症的诊治。近年在在国际大会APBMT、EHA、ASH分别发表多篇壁报及报告，主题围绕供者CART联合异基因造血干细胞移植的临床研究、靶向药物治疗（BCL-2抑制剂治疗急性髓系白血病移植术后复发）、恶性血液病移植后复发的含CD38单抗的联合治疗、IL7R基因突变与移植后aGVHD的相关性研究、移植后TMA的影响因素及临床研究等。其中行异体CART结合异体造血干细胞移植治疗淋巴瘤及骨髓瘤为国内首创模式，在2021年ASH（美国血液学年会）、2021第三届淋巴瘤骨髓瘤免疫与靶向治疗国际高峰论坛、2021中国女医师协会血液学专委会分会大会均做了大会发言，得到国内外关注及认可。400-600余例床次/月，门诊复查病例约300余例次，互联网服务100余人次；对难治/复发患者的治疗有独到见解，对处理移植后急、慢性移植物抗宿主病、VOD、TMA、PTLD、感染、复发、CART后CRS及ICANS等并发症有丰富经验。