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慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)是一种致命的EB病毒感染引起的疾病，主要表现为慢性或复发性传染性单核细胞增多症样症状，包括发热、肝脾大、肝功能异常、淋巴结病、皮疹等。但是伴明显高丙种球蛋白血症的病例在临床非常少见，我们通过查阅文献发现一例符合“特发性浆细胞性淋巴增殖性疾病伴有多克隆的丙种球蛋白血症（IPL）”诊断的罕见病例，现将该罕见IPL病例报告如下。

病例资料

患者，女性，10岁，因“淋巴结肿大伴间断发热，皮肤瘙痒11个月，咳嗽2个月，腹部隆起1个月”于2019年8月13日入我院。体温39.3℃～40.2℃，多家医院就诊，多给予抗感染、对症支持治疗。病情反复、进展，出现咳嗽、腹痛、腹胀。

既往史：自述儿时经常打针。家族史：1弟死于先天性心脏病，1弟患主动脉狭窄，父母体健，姥爷49岁因肝病去世。入院查体：一般情况差，贫血貌，全身多处淋巴结肿大。全身浮肿明显，皮肤多处抓痕。双肺呼吸音粗，可闻及明显湿性啰音。奔马律，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部膨隆，平脐腹围约70.5cm。肝大明显，脐下4cm，脾大肋下4cm。

外院化验：血常规：WBC13.6-16.32×109/L、PLT129-331×109/L、NE11.2×109/L、LY1.8×109/L、Hb92-109g/L、外周血异淋8-16%。生化：TP103.8g/L、G55-82.8g/L；免疫球蛋白：IgG43.7g/L、IgM13.29g/L、IgA6.34g/L。凝血：APTT55.1s、INR1.85、Fg0.72g/L、D-D5.39mg/L。EB病毒：EBV-IgM阳性，EBV-DNA2.9E5(copies/ml)。其他：抗核抗体谱、TB-SPOT均阴性。B超：左侧腋下多发实质性结节(约18-36mm，淋巴结可能，不排除淋巴瘤)，腹膜后多发淋巴结肿大(约10～18mm)。胸片：右下肺少许感染病灶，心影增大。头颅CT：两侧大脑半球脑沟脑回稍变浅，双侧上颌窦、筛窦及额窦炎。

淋巴结病理：2018年9月12日，外院左腋窝淋巴结穿刺组织，考虑为EBV病毒感染引起的淋巴组织增殖性疾病。2019年5月7日，另一家医院左颈部淋巴结2枚组织，考虑为T细胞淋巴细胞增生性病变。病理会诊：病变符合慢性活动性EBV感染相关淋巴组织增生性病变，以T细胞增生为主。EBER原位杂交:少许细胞+。2019年8月20日我院病理会诊：(左颈部)淋巴结考虑皮病性淋巴结炎。 

入我院的化验：血常规：WBC12.64×109/L、LYR51.90%、Hb62g/L、PLT103×109/L、外周血异淋占10%。生化：总蛋白：116.4g/L，球蛋白99.7g/L。特定蛋白：IgG46.07g/L、IgM13.04g/L、IgA7.83g/L、IgE221IU/ml、Kappa15.5g/L、Lambda16.4g/L，C30.36g/L、C40.05g/L。血清/尿免疫蛋白电泳：无M蛋白带，免疫学鉴定未见明显异常。凝血：APTT49.7s、INR1.51、Fg0.57g/L、D-D2.23g/L、FDP10.96ug/ml。血浆EBV：EBV-VCA-IgG、EBV-VCA-IgA、EBV-EA-IgG均阳性，EBV DNA5.3*10^3拷贝/ml。痰培养：可见大量G+球菌、中等量G-杆菌及大量G-球菌，少量念珠菌生长。TB-SPOT：阴性。其他：铁蛋白150.3ng/ml，可溶性CD25水平17216pg/ml，NK细胞活性正常，颗粒酶B和穿孔素表达率均稍偏低。淋巴细胞亚群：B细胞比例占65.89%。B超：心包少量积液；肺动脉瓣、三尖瓣少量返流。肝、脾肿大；腹腔/盆腔积液；腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结。肺CT：两肺感染，双侧胸腔积液。两侧腋窝和纵隔内多发淋巴结肿大。骨髓流式可见34.61%多克隆浆细胞，表达CD38，CD138，CD19，CD43，部分表达CD37，CD79a，cKappa:cLambda=1:1.18。 

入院诊断：1.慢性活动性EB病毒感染；2.高球蛋白血症；3.肺部感染；4.低纤维蛋白血症；5.多脏器功能损害；6.多浆膜腔积液(心包、腹腔及胸腔)；7.低白蛋白血症。入院后针对本病给予甲强、MTX、VDS、VP-16治疗，针对感染给予利奈唑胺、阿米卡星、伏立治疗。治疗过程中出现低氧血症，球蛋白139.1g/L，腹围80cm，血浆置换2次，联合化疗及抗感染2天后体温降至正常，治疗后皮肤瘙痒及腹胀缓解、肝脾缩小，球蛋白下降、凝血改善。因经济原因自动出院，出院时体温正常，皮肤瘙痒基本消失，不依赖输血。出院后症状重现，逐渐加重，并发肾功能衰竭死亡。

血液和免疫系统疾病相关遗传易感基因（700+）检测分析报告提示，该患者携带BTLA p.N197T和HIF1A p.A588T 基因胚系来源的变异，其中BTLA基因编码免疫球蛋白超家族成员，是淋巴细胞抑制受体，通过传递抑制信号来抑制免疫反应中的淋巴细胞。体外功能研究显示 BTLA c.590C变异降低其对淋巴细胞中炎症因子产生的抑制作用，易引起免疫动态平衡的失调。此外，患者还携带有MEFV p.P369S/p.R408Q 基因双位点的胚系来源的纯合变异；此变异为可能的有害变异，可能与自身免疫性疾病或自身炎症性疾病相关，曾在周期性发热综合征、家族性地中海热和川崎病患者中检出，与MEFV基因编码蛋白在先天免疫调控，IFNG/IFN-r 应答的炎症反应中的调节功能异常相关。 

病例讨论

刘双又主任在病例的诊断及鉴别诊断中总结了上述病例的的特点：

病史近1年，主要症状为发热、淋巴结及肝脾肿大，皮肤瘙痒，病情进展伴感染。主要的实验室检查结果为：外周血异淋（8～16%），球蛋白明显增高（多克隆），达到139g/l，血EBV抗体阳性及病毒载量高，淋巴组织EBER原位杂交：少许细胞阳性。无M蛋白带，免疫性疾病筛查无异常，NK细胞活性正常，颗粒酶B和穿孔素表达率均稍偏低。淋巴细胞亚群以B细胞为主，比例65.89%。主要实验室检查：骨髓细胞学提示异常浆细胞占25.5%，偶见幼稚及双核浆细胞。骨髓流式34.61%多克隆浆细胞，cKappa:clambda=1：1.18；淋巴结病理总的来说提示淋巴组织增殖性病变。

该患者的诊断很容易想到可能是慢性活动性EBV感染（CAEBV），其符合CAEBV的诊断标准：持续或复发性的传染性单核细胞增多症（IM）症状，例如发热、淋巴结肿大、肝脾肿大，同时累及其他系统，该患者累及多浆膜腔、血液系统、肺、皮肤等；另外存在异常的抗EBV抗体，初诊时IgM增高，后来VCA-IgG、VCA-IgA和EA-IgG都增高。此外，外周血EBV-DNA的拷贝数增高，且其慢性病程不能用其他疾病解释。

但是相较于常见的CAEBV，该病例的特殊性在于超高的高球蛋白血症，达到139.7g/l，比正常的总蛋白（65-85g/l）值都要高。一般球蛋白非常高的情况下，会首先考虑浆细胞的疾病，在单克隆免疫球蛋白升高的疾病中包括多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、浆细胞瘤、浆细胞白血病等，还需要排除POEMS病，后续的多种证据显示其并不是一个单克隆免疫球蛋白疾病而是多克隆免疫球蛋白明显增高，因此我们需要在多克隆免疫球蛋白疾病中考虑。多克隆丙球蛋白血症升高主要见于免疫系统受到持续刺激的疾病，如慢性感染、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病、慢性肝病、淋巴瘤等。结合病例，除外淋巴瘤、自身免疫性疾病，考虑其为慢性感染，病因为EBV。 

刘双又主任总结称，相较于常见的CAEBV，该例患者的高球蛋白血症比较特殊。通过查阅文献，发现本例患者符合特发性浆细胞性淋巴增殖性疾病伴有多克隆的丙种球蛋白血症（Idiopathic plasmacytic lymphadenopathy with  polyclonal hyperimmunoglobulinemia, IPL）的诊断标准。IPL的诊断标准为：

• 多克隆的高丙种球蛋白血症为主；

• 没有M蛋白；

• 多中心淋巴结病；

• 不是自身免疫性疾病；

• 缺乏POEMS病的特征。

结合临床，本病例符合诊断。 

IPL比较罕见，没有固定的治疗方案。考虑到患者的脏器功能较差，本例采用弱化疗方案进行治疗。从最初入院到出院，患者状况明显好转，体温恢复正常，肝脾明显缩小，皮肤瘙痒消失，腹胀有所缓解，不依赖输血。因经济问题出院未再进行治疗，出院后症状重现，逐渐加重，并发肾功能衰竭死亡。如果症状好转后继续治疗，再桥接移植，有可能会治愈。 

参考文献

[1].    Kojima, M., Nakamura, S., Shimizu, K., Itoh, H., Yamane, Y., Murayama, K, et al. Clinical Implication of Idiopathic Plasmacytic Lymphadenopathy with Polyclonal Hypergammaglobulinemia: A Report of 16 Cases. International Journal of Surgical Pathology, 12(1), 25-30.

[2].    Oki, M., Watanabe, N., Owada, T., Oya, Y., Ikeda, K., Saito, Y, et al. A Functional Polymorphism in B and T Lymphocyte Attenuator Is Associated with Susceptibility to Rheumatoid Arthritis. Clinical and Developmental Immunology, 2011, 1-8.

[3].    Maggio, M. C., Fabiano, C., Corsello, G. Kawasaki disease triggered by EBV virus in a child with Familial Mediterranean Fever. Italian Journal of Pediatrics, 45(1).