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赵永强医生:老年急性白血病及MDS造血干细胞移植进展如何?

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第29届全国肿瘤防治宣传周期间,北京高博博仁医院血液二科移植科赵永强医生为线上线下的战友们带来“老年急性白血病及MDS异基因移植进展”详细科普解读,希望可以帮助大家全面、科学地认识老年血液肿瘤。

 

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近年来,老年异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的数量呈增加趋势。Biol Blood Marrow Transplant发表的一项研究显示,从2000年到2018年,老年移植数量逐年增加,其中60岁以下患者占比最大,60~69岁患者人群逐年增加,70岁以上患者的移植数量也有增加趋势。可见,移植的年龄限制越来越小。

 

移植技术的进步与发展,

使得老年移植年龄不断放宽

 

得益于造血干细胞移植技术的不断发展和进步,老年患者移植的年龄越来越大,限制越来越小。其中,个性化的预处理方案根据患者既往的治疗、移植前的疾病状态以及患者的脏器功能等多种因素综合制定,能够很好地平衡移植的疗效和安全性,为老年人移植的顺利开展保驾护航。

 

我们知道,预处理方案分为清髓预处理方案(MA)、非清髓预处理方案(NMA)以及介于两者之间的减低强度预处理方案(RIC)。

 

Ø  清髓预处理方案:采用高剂量全身照射(TBI)联合化疗或单用大剂量化疗,导致不可逆(或接近不可逆)的全血细胞减少,必须回输干细胞血象才可以恢复。常用方案包括:TBI/Cy(全身照射/环磷酰胺)及Bu/Cy(白消安/环磷酰胺)为基础的方案。TBI单次照射≥5Gy或分次照射≥8Gy;Bu口服药物要>8mg/kg,或静脉用等效剂量。

 

Ø  非清髓预处理方案:采用低剂量放疗联合化疗或单用化疗,只产生轻微血细胞减少,不需要干细胞支持,血象就可以自行恢复。常用方案包括:TBI≤2Gy;氟达拉滨(Flu)+环磷酰胺(Cy)±抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)方案,或氟达拉滨(Flu)+阿糖胞苷(AraC)+去甲氧柔红霉素(IDA)方案。

 

Ø  减低强度预处理方案(RIC):强度介于清髓方案与非清髓方案之间。还有一种减低毒性的预处理方案(RTC),一般是用氟达拉滨(Flu)替代环磷酰胺(Cy)。

 

移植合并症指数评分系统,

更好地预测移植的预后
 

在临床治疗中,一些老年患者因为年龄问题或身体状况没有选择移植或者没有机会移植。对于老年患者能否耐受移植,能否耐受预处理,需要基于患者的移植合并症指数评分(HCT-CI)判断。2005年Sorror ML建立了HCT-CI评分系统,评估移植的非复发死亡率(NRM)和总生存率(OS)。之后又有学者提出flexible HCT-CI,可更好地预测移植的NRM和OS。HCT-CI包括:年龄≥40岁;有无心律失常、心脏病、炎性肠病、糖尿病、肝脏疾病、肺部疾病、风湿性疾病等疾病。

 

造血干细胞移植合并症指数(HCT-CI)评分

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从上图HCT-CI评分系统可以看到,医生基于患者的体能状态,将各项合并症进行打分,可以计算出患者相应的HCT-CI评分。按照HCT-CI评分,患者移植的风险程度可分为低危、中危和高危。对于做清髓方案的患者来说,0分为低危;1~2分为中危;≥3分属于高危。对于减低强度方案或者非清髓方案的患者,0~3分为低危;4~5分为中危,>5分为高危。老年患者基本上或多或少都会有一些基础疾病,但是根据总评分,如果是低危或中危应该能够耐受移植。

 

老年急性髓系白血病(AML)的移植进展

 

AML中老年人占比较高,美国2010~2014年的统计数据显示,AML中65~75岁人群发病率最高,65~74岁、75~84岁两个年龄阶段的患者死亡率更高。不同年龄阶段的AML危险度分层提示,随着年龄的增长,个体更容易得恶性度较高的AML,预后较差。预后不好组患者的生存情况显示,年龄<56岁患者的中位生存时间为11个月,56~65岁患者的中位生存时间为5个月,66~75岁以及>75岁患者的中位生存时间均只有4个月。

 

移植可以明显改善AML老年患者的预后

 

法国一项多中心10年真实世界研究,评估了60~70岁中高危老年AML患者,达到CR1(第一次完全缓解期)做移植与不移植的结局。研究纳入了507例患者,其中移植203例,不移植304例。HCT-CI≥3为44%。75%的患者采用了减低强度预处理方案,12%采用了非清髓方案。非血缘移植占56%,同胞全合移植占29%。研究结果显示,异基因移植患者有明显获益,不移植组患者的3年无复发生存(RFS)是19%,移植组患者是51%,也就是说,移植可以明显改善老年AML患者的生存。

 

不同移植类型不影响移植的疗效

 

美国的一项前瞻性、多中心研究评估了移植类型对老年移植结果的影响。患者中位年龄65(60~74)岁,CR1患者114例,同胞全合移植占48%,非血缘移植占52%,采用减低强度预处理方案。研究结果显示,2年无病生存(DFS)和总生存率(OS)分别是42%和48%,非血缘移植和同胞全合移植的生存是相似的。

 

AML移植前达到缓解状态,移植的预后更好

 

一项国际多中心临床研究评估了老年或脏器受损AML患者的移植预后。患者中位年龄60(5~74)岁,采用非清髓预处理方案,中位随访38个月,5年总体生存率(OS)为33%。移植前处于CR1和CR2的患者的生存好于进展期的患者。所以,在疾病缓解状态下去做移植相对更好。此外,携带不良细胞遗传学特征的患者复发率高,生存率低。

 

老年急性淋巴细胞白血病(ALL)的移植进展

 

老年ALL患者的整体预后比儿童ALL差,儿童ALL中80%多的患儿通过化疗可以达到治愈,而成人急淋治疗的预后较差。老年ALL患者通常伴有一些危险因素,包括年龄≥35岁、诊断时白细胞计数高(B-ALL≥3万,T-ALL≥10万)、免疫表型、治疗反应【没有达到CR;达到CR的时间较晚(超过3~4周)、CR后MRD阳性】等因素。此外,老年患者通常伴有不良细胞遗传学特征,比如MLL-AF4TP53、Ph阳性、Ph-like急淋、IKZF1缺失/突变等。

 

2000~2016年不同的研究评估了老年急淋应用化疗治疗的结果,汇总数据显示,达到CR的比例为41%~85%,1年OS为50%~63%,5年OS为10%~39%。可见,老年急淋患者的生存较差。关于特殊类型ALL-PH阳性老年急淋的研究显示,化疗联合TKI类靶向药(伊马替尼、达沙替尼、普纳替尼等)显著改善了Ph阳性老年ALL的预后,整体CR率为70~100%,1年OS达66%~74%,3年OS为46%~76%,5年OS为36%。此外,新药包括CD22抗体、CD3/CD19双抗BITE等给老年ALL的治疗带来了新的选择,一些难治复发患者使用新药可以再次达到缓解,获得桥接移植的机会。

 

欧洲血液与骨髓移植学会(EBMT)一项多中心研究评估了老年ALL患者CR1状态移植的预后。研究纳入了142例患者,中位年龄62(60~76)岁;Ph阳性急淋58.4%,Ph阴性急淋占41.5%;采用RIC预处理方案。随访36个月,3年OS和LFS(无白血病生存)分别是42%和35%。PH阳性和PH阴性ALL患者的移植结果相似。

 

国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)的一项国际多中心研究评估了老年B-ALL患者移植的预后。研究纳入了273例患者,中位年龄61(55~72)岁;采用RIC预处理方案;其中CR1患者占71%,≥CR2患者占17%,难治不缓解患者占11%;同胞全合移植是32%,非血缘移植是59%。研究结果显示,最主要的死因是复发,占死亡原因的49%。3年非复发死亡(NRM)是25%,复发率47%,OS为38%。CR1患者3年OS为45%,无复发。年龄>66岁和疾病进展增加了死亡率,是预后不好的因素;CR1和一般状态良好是预后良好的因素。

 

骨髓增生异常综合征(MDS)的移植进展

 

《骨髓增生异常综合征中国诊断和治疗指南(2019年版)》将MDS分为两大类:较低危组较高危组,两组患者的治疗选择不一样。对于较低危组中,没有临床症状、骨髓原始细胞小于5%、没有不良预后核型异常的患者,建议观察随访;有症状的患者使用来那度胺、EPO联合粒细胞刺激因子治疗;效果不佳需要用免疫抑制剂、去甲基化药物、阿扎胞苷、免疫调节剂联合治疗;效果仍不理想者,考虑异基因造血干细胞移植;对较高危组患者,基于IPSS评分进行预后危险度分组。较高危组患者最终要考虑进行异基因造血干细胞移植。

 

MDS使用药物治疗不能治愈,只有造血干细胞移植可以治愈。关于移植前要不要化疗,研究结果显示,移植之前是否经过化疗,化疗后是否缓解对移植的影响并不大。EBMT的一项前瞻性多中心研究,评估了129例MDS患者接受减低强度预处理和清髓预处理方案的结局。研究发现,两组的细胞植入、急性GVHD和慢性GVHD、非复发死亡率(NRM)、复发、无病生存率(RFS)以及总体生存(OS)相当。一项研究评估了271例老年血液肿瘤的半相合移植结果,年龄61(50~75)岁,包括白血病、淋巴瘤、MDS以及多发性骨髓瘤。采用半相合移植PTCY方案,预处理采用非清髓方案。研究结果提示,随着年龄增加,II-IV度急性GVHD增加,但重度急性GVHD和慢性GVHD没有显著差异。III-IV度GVHD发生率只有3%,非复发死亡率只有8%。

 

高博博仁老年患者移植概况

 

北京高博博仁医院团队完成了32例老年患者的移植,中位年龄62.5(55~72)岁。移植前的疾病状态CR患者占53.1%,NR患者占46.9%。半相合移植19例,非血缘移植8例,同胞全合移植5例。13例患者采用减低强度预处理方案,19例患者采用清髓方案。中位随访16.5个月(去年统计数据),NRM为12.5%,1年总生存率(OS)和无病生存率(DFS)分别为62.5%和53.1%。

 

结语

老年急性白血病和MDS总体预后差,健康及部分中等健康的老年患者通过allo-HSCT可显著提高治愈率。化疗难以治愈且威胁生命的老年急性白血病及中高危MDS建议接受allo-HSCT。对于年龄<65岁的患者,建议采用清髓预处理方案;对于65~80岁或脏器功能欠佳的患者,建议采用减低强度或非清髓的移植预处理方案。

 

疾病因素(危险度、移植前疾病状态)和患者因素(ECOG/KPS、HCT-CI)是影响急性白血病移植结果的最主要因素,非血缘移植(MUD)与同胞全合移植(MRD)的结果相似,在有经验的中心半相合移植是安全、有效的。

 

复发是导致移植失败的最主要因素,移植前疾病达到完全缓解、有效的预处理方案及移植后预防复发的措施可降低复发,改善生存。MDS移植前降肿瘤负荷的治疗并不改善移植结果。

最后,希望我们更多关注老年患者,关注老年肿瘤患者,使老年患者得到更合适、有效的治疗。

 

■  本文专家介绍

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赵永强医生

高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁院血液二科(移植技术)一病区;主治医师;医学硕士。

具有10余年血液科及造血干细胞移植工作经验

熟练掌握常见血液病的诊断、鉴别诊断及治疗。参与完成造血干细胞移植200余例,包括再生障碍性贫血、MDS、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、噬血细胞综合征等。在二次和老年造血干细胞移植方面及处理造血干细胞移植相关的并发症,如感染、GVHD、复发、出血性膀胱炎等方面经验丰富。最大半相合造血干细胞移植患者年龄72岁。供者最大年龄70岁。