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胡凯主任:从临床研究走向真实世界,CAR-T在血液肿瘤中极具潜力

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导读

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗已成为复发/难治性(R/R)血液肿瘤的重要治疗选择,多项临床试验正如火如荼地进行。近期,胡凯主任团队在Blood Advance发表了一篇题为“Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients”的论文,为血液学者提供了新的视角。高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院胡凯主任受医脉通邀请,分享CAR-T治疗的研究进展以及未来血液肿瘤的研究方向,以期为血液科同道提供帮助。



医脉通:据了解,您及团队近期在Blood Advance发表题为“Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients”的论文,能否请您介绍下该研究的研究背景、研究结果以及对临床治疗的启发?


胡凯主任:我中心近一两年收治了很多经二线治疗失败的R/R DLBCL患者,通过对105例患者的肿瘤组织的二代基因测序结果进行总结和分析,发现R/R DLBCL患者有一些独特的肿瘤生物学特征,其中TP53突变的发生率接近50%,远高于在初治DLBCL患者中的比例,侧面反映出TP53突变确为R/R DLBCL的预后不良因素;其他6种表观遗传学异常的分子特点也较突出,发生率均超过15%。由于尚不明确细胞免疫治疗(如CAR-T治疗)能否克服这些预后不良的分子特点,我团队对其中接受CAR-T治疗患者的遗传学异常与疗效进行分析。


结果显示,CAR-T治疗能克服大部分细胞遗传学异常导致的预后不良。不同于既往的化疗,CAR-T治疗的疗效和预后受分子异常预后不良因素的影响较小,很多具有在化疗时代被认为不良预后分子异常的患者对CAR-T治疗仍有较好疗效。如果患者在初治阶段被发现携带有分子异常的预后不良因素,并且对化疗的疗效不佳,应尽早转化为细胞免疫治疗(如CAR-T治疗),可能改善其预后。不过,TP53突变对CAR-T治疗的疗效和预后影响还存在争议,我团队还将进一步探索伴有TP53突变患者的后续治疗方案。



医脉通:现有研究显示,CAR-T联合造血干细胞移植能进一步提升R/R NHL及复发难治多发性骨髓瘤(R/R MM)患者的疗效,能否请您介绍团队在采用CAR-T联合移植治疗R/R NHL与R/R MM所取得的成果?


胡凯主任:既往接受单纯CAR-T治疗后失败的患者,后续治疗比较困难,无论是接受化疗或再次CAR-T治疗均无法达到持久缓解。这部分患者应用CAR-T联合自体造血干细胞移植(ASCT)作为挽救治疗手段取得了一定的疗效,安全性尚可,有望成为这部分患者可选择的有效治疗方式。研究发现,CAR-T联合ASCT具有协同效应。ASCT的强化疗预处理方案造成一过性免疫功能降低的状态,释放更多肿瘤抗原,有助于CAR-T细胞的体内扩增,尽可能降低肿瘤负荷,从而增强免疫治疗的效果。就安全性而言,两者联合既不影响自体造血干细胞植入、未延长粒细胞缺乏的时间、不增加感染风险,也不增加CAR-T治疗的细胞因子释放综合征(CRS)的发生率和相关的毒性。不过,如何筛选出适合这种治疗模式的患者,还需临床上的深入探讨。


对于更难治的血液肿瘤患者,我团队考虑将异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)与异基因CAR-T治疗联合,以改善患者预后。allo-HSCT的强免疫化疗预处理方案,有助于异基因CAR-T细胞的扩增,进一步降低肿瘤负荷,从而降低allo-HSCT后的复发率。初步结果显示,短期的疗效和安全性还不错。需注意的是,接受异基因CAR-T治疗的很多患者在移植后期的免疫缺陷时间可能会延长,如何有效预防感染需进一步探讨及研究。


在复发难治性中枢神经系统B细胞淋巴瘤(R/R CNSBL)患者中,ASCT联合CAR-T作为巩固治疗手段,其疗效与安全性得到了初步验证。研究表明,CAR-T细胞能够进入CNS,对CNS淋巴瘤有效。高剂量的化疗预处理方案有助于CAR-T细胞进入CNS并发挥作用,降低CNS的肿瘤负荷;与此同时,部分患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS),我院也积累了一定的ICANS治疗经验,安全性可控。



医脉通:CAR-T治疗近几年来在B细胞NHL的治疗中大放异彩,在T细胞淋巴瘤中同样被寄予厚望,能请您谈谈CAR-T治疗在T细胞淋巴瘤中疗效与安全性吗?


胡凯主任:CAR-T在T细胞淋巴瘤中的应用一直存在技术上的难点。首先,如何从患者外周血中采集到无肿瘤细胞污染的T淋巴细胞制备CAR-T细胞?目前有两种方法:(1)通过化疗,使患者在采集淋巴细胞前达到外周血微小残留病(MRD)阴性;(2)应用供者(异体)T淋巴细胞。其次,如何规避CAR-T细胞体外培养时的自杀现象?目前有多种技术可降低CAR-T细胞本身的CD7表达,来减少培养过程中的“自杀”现象。此外我们也发现较低剂量CD7 CAR-T输注就可以在体内扩增并发挥杀伤肿瘤的作用,因此体外培养时一定程度的“自杀”效应导致的CAR-T细胞培养数量降低,对疗效影响并不大。再者,CD7 CAR-T治疗后的免疫缺陷是限制其治疗的另一重要原因,目前也有一些治疗方法可促进CD7 CAR-T治疗后的免疫重建,完善感染防治策略,逐步改善这一问题。

基于这些技术上的突破,我团队进行了CAR-T治疗在T细胞领域应用的初步探讨,目前的疗效比较理想,CD7 CAR-T在T淋巴母细胞淋巴瘤和CD7阳性的成熟T细胞淋巴瘤中总体缓解率一般不低于B细胞肿瘤。安全性方面,对比在B细胞肿瘤中的应用,CAR-T治疗应用于T细胞肿瘤的CRS和ICANS的发生率相近,但免疫缺陷常见,感染风险增加;血液学毒性更为常见,血细胞下降的程度及降低的时间延长更为突出。在高危T细胞淋巴瘤(如T淋巴母细胞淋巴瘤)患者中,一般通过CD7 CAR-T治疗使患者达到缓解后桥接allo-HSCT,从而重建患者免疫及造血功能。



医脉通:除了临床试验,国内外也开展了大量CAR-T治疗的真实世界研究。能请您分享一些CAR-T治疗在真实世界的应用经验吗?


胡凯主任:总体而言,随着真实世界中CAR-T治疗的病例逐步增多,面临的临床问题会更加复杂,精细化管理和个体化治疗也愈发重要。我将从以下4个方面来介绍真实世界中CAR-T治疗亟待解决的临床问题。

(1)CAR-T治疗时机的考虑:目前CAR-T治疗多作为末线的挽救治疗方案。真实世界的应用经验提示,CAR-T治疗对患者的免疫状态有较高要求,前期的多线治疗可能导致患者免疫功能低下,进而影响CAR-T疗效。因此,建议存在高危因素(比如对化疗耐药等)的患者尽早进行CAR-T治疗以改善患者预后。

(2)CAR-T治疗前预处理方案的优化调整:真实世界中存在更多肿瘤负荷较大的患者,肿瘤负荷大可能影响CAR-T治疗的疗效和安全性。因此,对于高肿瘤负荷的患者,建议在衡量预处理方案疗效和毒性的同时,作出相应的优化和调整。

(3)胃肠道受累患者需做好消化道出血的早期防治。由于CAR-T治疗时的免疫反应可能导致消化道出血,严重可威胁生命,应注意消化道出血的防范:①在筛选患者时需警惕是否具有消化道出血的高危因素;②CAR-T治疗前尽量降低消化道的肿瘤负荷;③治疗过程中做好对消化道出血的预防和监测。

(4)放疗时机的探索:既往接受放疗或一些免疫抑制作用较强的药物治疗,可能导致患者淋巴细胞的功能异常,进而影响CAR-T治疗的疗效。因此,合理安排患者接受放疗和CAR-T治疗的时机非常重要。



医脉通:最后请您站在医生的角度,谈谈CAR-T治疗在未来的治疗模式中有什么样的发展前景?


胡凯主任:在DLBCL、T细胞淋巴瘤以及MM领域,已有不少早期临床研究和上市后研究证实了CAR-T治疗的疗效和安全性,CAR-T已经成为一种极具前景的治疗方案,目前多应用于二线或三线治疗失败的血液肿瘤患者,未来CAR-T治疗的治疗线可能会前移。选择合适的CAR-T治疗时机,在治疗过程中对患者进行个性化、精细化、全程化的管理,是临床医生未来主要的临床任务。

目前,CAR-T细胞治疗有两种途径:(1)加入临床试验;(2)应用上市的CAR-T产品。但很多患者受限于入组条件无法加入临床试验,上市的CAR-T产品的费用昂贵,很多患者也难以承担。因此能接受CAR-T治疗的患者并不多。随着未来国内CAR-T治疗的蓬勃发展,更多CAR-T产品逐步上市,CAR-T治疗将惠及更多的血液肿瘤患者。

专家介绍

胡凯

高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院

主任医师,医学博士,高博医疗(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院血液四科(成人淋巴瘤科)主任。

本科毕业于华西医科大学,2012年获得北京大学医学部内科血液病专业博士学位。2005年至2019年就职于北京大学第三医院,2019年至今就职于北京高博博仁医院。

目前从事血液恶性肿瘤的多学科综合治疗,擅长淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病的早期诊断,以内科化疗为主的综合规范化治疗、分子靶向治疗、自体/异体造血干细胞移植及生物治疗,对生物标志物指导下的免疫治疗有深入研究,熟悉掌握淋巴瘤的最 新国际诊疗规范。参与20余项国际、国内多中心临床研究,及时掌握国际淋巴瘤、多发性骨髓瘤诊治前沿新动向。第 一作者及通信作者发表中英文论文30 余篇,参编参译著作5本。

学术任职:中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员,中国健康管理协会健康科普专业委员会委员,中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员,北京肿瘤协会临床研究专业委员会委员,北京市医学会血液委员会青年委员。

科研成果及获奖情况:

1.实用新型专利,发明名称:一种分离装置,专利号:201420394032X

2.EHA口头汇报:

1). Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients.

3.ASH口头汇报:

1). Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Conditioning Including Donor Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Multiple Myeloma

2). Auto Hematopoietic Stem Cell Transplantation Combined with Another Target Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma after Failure of Murinized CD19 CAR-T Therapy

内容来源 | 医脉通血液科