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啊?!复发了吗?怎样才能减少恶性血液病移植后复发?

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对于移植后患者来说,如何提高恶性血液病移植的疗效,减少疾病复发,是大家非常关心的问题。如何减少恶性血液病移植后复发呢?高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院移植科李智慧副主任医师从五个要素,为大家进行专业、细致的解答。

 

如何减少恶性血液病移植后复发?

 

要素一、移植前良好的疾病控制

 

为什么移植前要尽量达到疾病的完全缓解(CR)?多项研究显示,对于复发难治的B急淋,如果疾病没有达到完全缓解进行挽救性异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),那么移植后5年生存率只有20%左右;而通过CD19 CAR-T治疗,90%以上的患者都能达到MRD阴性的完全缓解。此时再进行异基因造血干细胞移植,总体生存率可以达到80%以上。对于急性髓系白血病(AML)也是如此,与挽救性移植和完全缓解但MRD阳性时移植相比,MRD阴性状态下移植复发率显著降低、生存率明显提高。因此,移植前应力争达到MRD阴性的完全缓解,这是降低移植后复发的关键因素之一。

 

要素二、制定有效的移植方案

 

移植方案的制定,包括预处理方案的制定以及对于移植后合并症(如移植物抗宿主病、感染、复发等并发症)的预防与治疗方案。要根据患者疾病的恶性程度、病程长短、既往的治疗,移植前的疾病状态、年龄、患者的一般状态,以及移植的类型等,定制个体化方案,兼顾移植的疗效和安全性。

 

在北京高博博仁医院移植中心,对预处理方案的制定已经积累了较丰富的成功经验:

  • 对于达到完全缓解的中、低危患者,可以选择常规的预处理方案;

  • 对于高龄、经过多线治疗后仍然存在脏器损伤的患者以及二次异基因造血干细胞移植的患者,要选择减低毒性的预处理方案;

  • 对于高危或者复发难治的患者,则需要在常规预处理方案前加入降低肿瘤负荷的治疗,来提高杀伤肿瘤的强度。

  • 另外,治疗前MRD的状态也会影响到预处理方案的选择,对于MRD阳性的患者需要选择更高强度的预处理方案。

 

要素三、选择合适的供者

 

异基因造血干细胞移植,就是用供者健康的造血干细胞帮助患者重建正常的造血和免疫系统。因此,供者的造血干细胞质量以及供者的免疫功能是否健康尤为重要。

 

目前国际上关于移植供者选择建议考虑的相关因素包括:年龄、性别、血型是否相同、体重差别、KIR配型、非血缘的对等性以及患者针对供者HLA的特异性抗体(也就是DSA的筛查)。美国输血协会移植手册中指出,移植供者的选择应该遵从以下原则,包括:造血功能的正常、免疫功能的正常、无恶性肿瘤病史、无传染性疾病(乙肝除外),以及能够耐受造血干细胞的采集

 

在北京高博博仁医院移植中心的临床实践中发现,除了美国输血协会移植手册中提到的基本原则外,血液和免疫系统疾病相关的遗传易感基因的变异,也是供者选择的重要参考因素之一。目前,北京高博博仁医院可以查的遗传易感基因已经有900多种

 

要素四、移植后MRD的监测和免疫抑制剂的应用

 

移植后MRD的监测对移植的成败具有非常重要的影响。如果移植后骨髓形态学达到完全缓解时,患者体内仍可能残存少量的肿瘤细胞,这些用更敏感的方法才能检测到的残留肿瘤细胞,就被称为MRD(微小残留病),它是导致疾病复发的重要隐患。目前检测MRD的方法包括流式、融合基因定量、二代测序(NGS方法)等。

 

另外就是免疫抑制剂的应用,这个要根据患者复发的风险而定。对于复发风险高的患者,免疫抑制剂在早期应该维持相对较低的水平;如果没有活动性GVHD的患者,应该早期减撤免疫抑制剂。

 

要素五、移植后的早期维持治疗也非常重要

 

对于高危的复发难治恶性血液病患者,移植后仍然存在复发的风险。所以,移植前MRD没有达到阴性或者存在预后不良的基因突变,在移植后情况允许的时候,要尽可能通过维持治疗来预防复发。

 

研究表明,移植后进行维持治疗,能够显著改善患者的生存。维持治疗包括靶向治疗和免疫治疗。目前可选择的靶向药物包括:

  • TKI类抑制剂:达沙替尼、伊马替尼、普纳替尼等

  • Flt3抑制剂:索拉菲尼、舒尼替尼等

  • BCL-2抑制剂:维奈克拉

  • 去甲基化药物:地西他滨、阿扎胞苷

  • 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂:西达苯胺

  • MEK抑制剂:曲美替尼、考比替尼

  • PARP抑制剂:奥拉帕尼

  • mTOR抑制剂:西罗莫司、依维莫司

 

所以说,移植后靶向治疗对于预防移植后的复发也是非常重要的。

 

总结

综上所述,异基因造血干细胞移植的疗效与移植前的疾病状态、预处理方案的制定、供者的选择、移植后MRD的监测和免疫抑制剂的调整以及维持治疗是息息相关的。只有各个方面都得到了妥善的处理,患者在移植后才能取得更好的疗效,才能获得更大的收益。

 

 

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■  专家介绍

李智慧

高博医学(血液病)北京研究中心

北京高博博仁院

血液二科(移植技术)三病区 副主任医师

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